Starzenie się i dryf epigenetyczny: błędne koło

Termin epigenetyka odnosi się do stabilnych wzorców ekspresji genów, które są widoczne podczas różnicowania lub inaktywacji chromosomu X i nie są zależne od dynamicznych zmian w kodującym DNA. Te stany ekspresji genów są kodowane w epigenomie. zbiór znaków na DNA lub ogonach histonów, które powstają podczas embriogenezy. Badania genomu w starzejących się komórkach i tkankach wykazały stochastyczny dryft metylacji DNA (stopniowy wzrost lub spadek w określonych miejscach), który odzwierciedla niedoskonałe utrzymanie epigenetycznych znaków. Drift tworzy mozaikę epigenetyczną w starzejących się komórkach macierzystych, która mogłaby potencjalnie ograniczyć ich plastyczność i pogorszyć fenotypy, takie jak wyczerpanie komórek macierzystych i ogniskowe defekty proliferacyjne, które mogą prowadzić do raka. Epigenetyka Termin epigenetyka zrodził się z potrzeby wyjaśnienia różnorodności fenotypowej komórki w obliczu wspólnego składu genetycznego, co zaobserwowano podczas różnicowania w organizmach wielokomórkowych (1). Jest to skrajna forma regulacji ekspresji genów, w której kluczową rolę odgrywa stabilność. Tak jak limfocyt nie spontanicznie przekształca się w komórkę nabłonkową, wzór epigenetyczny jest stabilny dzięki wielokrotnym podziałom komórkowym. Podczas gdy koncepcja pojawiła się w celu wyjaśnienia różnicowania, zjawiska epigenetyczne wkrótce rozszerzyły się o inne stabilne formy regulacji ekspresji genów, takie jak inaktywacja chromosomu X u kobiet (2) i imprinting, przy czym kilkaset genów jest wyrażanych tylko z jednego z dwóch odziedziczonych alleli. sposób rodzica pochodzenia (3). Nasza wiedza na temat epigenetyki wzrosła skokowo w ostatnich dziesięcioleciach, ponieważ tajemnica stabilnej ekspresji genów w przypadku braku zmian genetycznych została rozwiązana poprzez odkrycie metylacji DNA. i regulacja genowa na bazie chromatyny. Metylacja DNA odnosi się do kowalencyjnego dodania grupy metylowej (CH3) do zasady DNA (4). U ssaków tylko cytozyna może być normalnie zmetylowana, co najczęściej dzieje się w kontekście symetrycznego dinukleotydu CG (często określanego jako CpG). Około połowa ludzkich promotorów i miejsc startu transkrypcji jest osadzonych w wyspach CpG (dyskretne regiony bogate w miejsca CpG i o długości około 0,5 do 2 kilozasad), a około połowa wszystkich wysp CpG jest związanych z promotorem genu. Zasada 5-metylocytozyny może być dalej modyfikowana przez sekwencyjną karboksylację przez 10-letnią rodzinę enzymów translokacyjnych (TET) (5). Te ostatnio odkryte modyfikacje (np. 5-hydroksymetylocytozyna) są obecne na niskim poziomie w genomie i są związkami pośrednimi w reakcji, która ostatecznie prowadzi do demetylacji. Związek pomiędzy metylacją DNA, ekspresją genów i epigenetyką został zaproponowany ponad 30 lat temu (6), a od tego czasu zgromadzono znaczące dowody potwierdzające ten związek. Metylacja DNA wykazuje unikalne wzory związane z fizjologicznymi stanami epigenetycznymi; jest specyficzny względem tkanki, wyraźnie różni się od nieaktywnego chromosomu X w porównaniu z aktywnym chromosomem X i różni się między wszystkimi odciskanymi i wyciszonymi allelami. Genetyczne (7) lub farmakologiczne (8) zakłócenie metylacji DNA zakłóca właściwą regulację epigenetyczną, co dowodzi, że związek jest przyczynowy; jednak ten związek jest również złożony, ponieważ rola metylacji DNA w ekspresji genów zależy od kontekstu CpG (9, 10). Metylacja promotora wiąże się z wyciszaniem genu, metylacja ciała genu ma zmienny wpływ na ekspresję genu, a metylacja międzygenowa może również wpływać na ekspresję poprzez regulację enhancera. Nie ulega wątpliwości, że metylacja wyspy promotorowej CpG jest prawdziwym znakiem epigenetycznym. jest stabilny i samoczynnie utrwalany poprzez podział komórkowy przez metylozydransferazę metylazy DNA (DNMT1) (4). Metylacja DNA w innych kontekstach może być bardziej dynamiczna i czasami podąża raczej niż wywołuje zmiany ekspresji genów, a zatem nie zawsze może mieć stabilność wymaganą do utrzymania prawdziwego stanu epigenetycznego. Posttranslacyjna modyfikacja ogonów histonowych zapewnia inny poziom kontroli ekspresji genów (11)
[podobne: ciśnienie tętnicze normy, czerniak guzkowy, olx śrem ]