kościuszki jarosław

Dzięki doświadczeniu klinicznemu stwierdziliśmy, że wiele z objawów MFS. w tym przerost kości, niska masa mięśniowa i zapas tłuszczu, i dysmorfizm czaszkowo-twarzowy. były trudne lub niemożliwe do pogodzenia z tymi słabymi tkankami. Model. Poprzez równą miarę inspiracji i klinicznej desperacji, dążyliśmy do tego paradoksu w nadziei na znalezienie punktu terapeutycznego. Ostatecznie nasze dane sugerują, że fibrylizina-1 pełni drugą i ważną rolę regulatorową poprzez sekwestrację dużego ukrytego kompleksu czynnika wzrostu TGF-a. i tłumienie jego aktywacji i sygnalizacji (2). Co ważne, inicjatywa ta została poinformowana i ostatecznie poinformowana o podstawowych odkryciach dokonanych przez grupy Sakai, Ramireza i Daniela Rifkina, między innymi, w odniesieniu do homologii między fibryliną-1 a utajonymi białkami wiążącymi TGF-. (LTBP), ich bezpośrednią biochemią. interakcja, genetyczna interakcja między fibryliną-2 a białkami morfogenetycznymi kości (BMP, członkowie nadrodziny TGF-y) oraz ważne zasady dotyczące TGF-a. biodostępność i aktywacja (3. 5). Wykorzystując rozedmę rozwojową jako odczyt, wykazaliśmy, że supresja TGF-. aktywność przy użyciu przeciwciała neutralizującego może znacznie osłabić, a nawet zapobiec chorobie w mysim modelu MFS (2). Późniejsza praca w moim laboratorium pokazała, że ochrona zapewniona przez TGF-. antagonizm rozszerzony na inne fenotypy w MFS, w tym wrodzone wypadnięcie płatka zastawki mitralnej z degeneracją zastawki mitralnej (6). Znaczenie tego mechanizmu dla przejawów, które bardziej intuicyjnie odzwierciedlają nieudaną homeostazę tkanki (np. Tętniak), pozostaje nieznane. Używając myszy z niedoborem fibryliny-1, wykazaliśmy zwiększone TGF-a. sygnalizacja (akumulacja jądrowa fosforylowanego Smad2 i produkcja genów reagujących na TGF-y) w ścianie aorty (7). Ogólnoustrojowe dostarczanie przeciwciała neutralizującego TGF -. Atenuowało powiększanie korzenia aorty i ulepszoną architekturę ściany aorty. Próbując stać się bardziej istotnym klinicznie, zwróciliśmy naszą uwagę na losartan, zatwierdzony przez FDA bloker receptora angiotensyny II typu (AT1), który obniża ciśnienie krwi i wykazano, że hamuje TGF-a. sygnalizacja w zwierzęcych modelach przewlekłej choroby nerek. Długotrwałe badanie wykazało, że losartan w pełni znormalizował TGF-. sygnalizacja, wzrost i wielkość korzenia aorty i architektura ściany aorty w zwalidowanym mysim modelu MFS (7). Ta ochrona była niezależna od efektów hemodynamicznych, ponieważ nie uzyskano porównywalnego ratowania u myszy leczonych blokerami receptora adrenergicznego, które wykazywały równoważne obniżenie ciśnienia krwi. Ponadto, losartan uratował objawy choroby poza układem sercowo-naczyniowym u myszy modelowych MFS, w tym rozedmę rozwojową (7) i miopatię mięśni szkieletowych (8). Ta praca ujawniła, że wrodzona miopatia obserwowana u dzieci z ciężkim MFS odzwierciedla indukowaną przez TGF-. niewydolność regeneracji mięśni i że ochrona zapewniana przez TGF-a. antagonizm rozciąga się na mysie modele innych stanów miopatycznych, w tym dystrofię mięśniową Duchenne a (8), co zostało potwierdzone przez innych (9-15). Inne grupy wykazały następnie znaczenie TGF-a i losartan do zwierzęcych modeli obręczy kończyn i wrodzonej dystrofii mięśniowej z niedoborem Merozyny i ogólnie do gojenia się mięśni (16. 19). Jako niezależni badacze, byli członkowie mojego laboratorium rozszerzyli znaczenie losartanu na mysie modele powszechnych ludzkich fenotypów, w tym na rozedmę płuc wywołaną rozedmą płuc (20) i zanik mięśni atrofii (21). Przełożenie odkryć na kliniki Podczas gdy dane sugerujące potencjał terapeutyczny losartanu w MFS wywołały znaczące podekscytowanie, to czy ochrona dotyczyłaby ludzi, pozostała nieznana. Biorąc pod uwagę, że losartan jest zatwierdzony przez FDA, jest dobrze tolerowany i powszechnie stosowany w leczeniu nadciśnienia we wszystkich grupach wiekowych, czuliśmy się zmuszeni do leczenia dzieci z najostrzejszą prezentacją MFS na zasadzie współczucia i aby uchwycić to doświadczenie w sposób naukowy
[więcej w: zdz radzymin, medycyna pracy skawina, tanmuz ]