karłowicza medycyna pracy bydgoszcz

Rzeczywiście, starzejące się hematopoetyczne komórki macierzyste są przykładem tego plastycznego defektu, ponieważ wykazują one wypaczone różnicowanie, z większą liczbą szpikową i mniejszą ilością komórek limfoidalnych (72). Istnieją również inne sposoby, dzięki którym dryf epigenetyczny może zagrozić funkcji komórek macierzystych. Hipermetylacja może wyciszyć geny niezbędne do odnowienia, prowadząc do zmniejszania się puli komórek macierzystych związanej z wiekiem. To wyczerpanie może również wynikać z hipometylacji i aktywacji genów, które normalnie wykazują ekspresję ograniczoną przez komórki zarodkowe (40) i nie są w pełni rozpoznawane przez układ odpornościowy jako własne, co powoduje autoimmunologiczne niszczenie komórek macierzystych. Ogólnie rzecz biorąc, zaburzona funkcja komórek macierzystych jest prawdopodobną konsekwencją związanego z wiekiem dryfu epigenetycznego i istnieją pewne dowody na to, że starzenie się komórek macierzystych jest kluczowym mechanizmem regulującym długość życia (73). Główną fizjologiczną konsekwencją dryfu związanego z wiekiem jest pojawienie się mozaiki epigenetycznej na poziomie tkankowym. Na powierzchni mozaiki niekoniecznie są szkodliwe dla funkcji tkanki; jednak mozaika epigenetyczna równa się stabilnej wariacji ekspresji genów, która z kolei jest silnym mechanizmem doboru naturalnego (74). Wyobrażając sobie miliony komórek macierzystych o zmienności wpływającej na setki do tysięcy genów, łatwo jest dostrzec, w jaki sposób konkurencja spowodowałaby wyginięcie niektórych komórek macierzystych i ekspansję innych, które mają selektywną przewagę wzrostu w porównaniu z sąsiednimi komórkami (rys. 2) . Dowody na to pochodzą z przewodu żołądkowo-jelitowego, w którym każda krypta jest tworzona przez kilka komórek macierzystych u młodych osobników, ale tylko przez jedną lub dwie komórki macierzyste u starszych myszy i ludzi (75). Rzeczywiście, starzeniu towarzyszy ekspansja krypty, a następnie można zaobserwować wiele sąsiednich krypt, wszystkie powstające z tej samej komórki macierzystej. Dokładnie to można przewidzieć na podstawie modelu zmienności epigenetycznej plus doboru naturalnego, a rozszerzenie tego procesu powoduje zależne od czasu pojawienie się hiperproliferacyjnych uszkodzeń klonalnych w dotkniętych tkankach. Dryf metylacyjny i choroba Zmniejszona funkcja komórek macierzystych jest jedną z cech charakterystycznych starzenia się ssaków, od utraty określonych typów komórek do zmniejszonej zdolności do naprawy tkanek (76). Łatwo dostrzec, w jaki sposób dryf metylacji może przyczynić się do obniżenia zdrowia tkanki poprzez ograniczenie plastyczności starszych komórek macierzystych. Inną cechą starzenia jest pojawienie się chorób autoimmunologicznych i, jak to omówiono wcześniej, możliwe jest, że związany z wiekiem dryf metylacji przyczynia się do tego zjawiska poprzez demaskowanie ukrytych antygenów tkankowych lub zmianę funkcji limfocytów poprzez hipometylację (77). Można również wyobrazić sobie inne sytuacje, w których zmiany w niewielkiej liczbie komórek mogą prowadzić do znaczącej patologii, takiej jak indukcja miejscowego stanu zapalnego lub zwłóknienia. Zatem kilka patologii związanych z wiekiem może mieć składnik epigenetyczny. Jednym z najgłębszych efektów zmienności epigenetycznej na poziomie tkankowym może być nienormalna proliferacja ogniskowych komórek macierzystych. Dwie najczęstsze przyczyny śmierci u ludzi, miażdżycowe choroby serca i nowotwory to ogniskowe zdarzenia proliferacyjne. W tkankach o stosunkowo niewielkim obrocie komórkowym i w których ekspozycja na działanie rakotwórcze jest względnie niska, a mutacje spontaniczne stosunkowo nieliczne, sama proliferacja ogniskowa prowadzi do patologii, tak jak w przypadku miażdżycy tętnic wieńcowych. Interesujące jest to, że w blaszkach miażdżycowych zaobserwowano nieprawidłową metylację genów, takich jak ERa i ERb (78, 79). W tkankach regularnie narażonych na działanie czynników rakotwórczych, takich jak płuca lub przewód pokarmowy, związana z wiekiem ekspansja klonalna może umożliwić mutacjom onkogennym transformację komórek, powodując w pełni rozwiniętą chorobę nowotworową. Mając na uwadze, że większość mutacji onkogennych (np. Aktywacja mutacji KRAS) prowadzi do starzenia się lub śmierci normalnych komórek, konwergencja epokowego dryfu epigenetycznego i wywołanej przez rakotwórczość zmiany genetycznej może być kluczowym czynnikiem w wyjaśnianiu wzrostu zachorowalności na raka jak ludzie starzeją się
[podobne: dna moczanowa przyczyny, co to jest autyzm, ciśnienie krwi tabela ]